Tháng 8 năm 1989, Ngô Hoàng Ngân được tuyển dụng vào Công ty Than Uông Bí – doanh nghiệp nhà nước ở Uông Bí, tỉnh Quảng Ninh làm nhân viên Xí nghiệp Vật tư. Sau đó 4 năm, vào tháng 10 năm 1993, ông chuyển sang làm công nhân kỹ thuật Mỏ than Vàng Danh của Công ty Than Uông Bí, rồi là Phó Quản đốc Công trường K7, Mỏ than Vàng Danh từ tháng 3 năm 1994, chuyển sang làm nhân viên Phòng Kỹ thuật từ tháng 9 cùng năm.[2] Tháng 10 năm 1997, ông là Phó Trưởng Phòng Kỹ thuật của Mỏ than Vàng Danh, rồi là Trưởng phòng từ tháng 6 năm 2002. Tháng 11 năm 2003, ông được bổ nhiệm làm Trợ lý Giám đốc Công ty Than Vàng Danh, rồi là Phó Giám đốc sau đó 1 tháng. Đến tháng 5 năm 2007, ông được điều tới Tập đoàn Công nghiệp Than – Khoáng sản Việt Nam (Vinacomin) làm Giám đốc Công ty Xây dựng mỏ, một công ty con của tập đoàn, rôi chuyển sang làm Giám đốc Công ty Xây dựng Môi trường mỏ từ tháng 12 cùng năm. Tháng 1 năm 2009, ông được điều chuyển làm Giám đốc Công ty Than Khe Chàm của tập đoàn, đến tháng 11 năm 2013 thì được bầu làm Bí thư Đảng ủy Than Quảng Ninh, bổ nhiệm làm Phó Tổng Giám đốc Vinacomin.[3]

Tháng 4 năm năm 2014, Ngô Hoàng Ngân được bầu bổ sung làm Ủy viên Ban Chấp hành Đảng bộ tỉnh Quảng Ninh, được bầu vào Ban Thường vụ Tỉnh ủy từ tháng 7 cùng năm, và tái đắc cử Thường vụ Tỉnh ủy tại Đại hội Đảng bộ tỉnh Quảng Ninh lần thứ XIV, nhiệm kỳ 2015–2020.[4] Tháng 6 năm 2016, ông được điều về thành phố Móng Cái, nhậm chức Bí thư Thành ủy Móng Cái, đến tháng 12 năm 2018 thì được điều trở lại Tỉnh ủy làm Phó Bí thư Tỉnh ủy Quảng Ninh, và là Phó Bí thư thường trực Tỉnh ủy từ tháng 12 năm 2019,[5] tiếp tục là Thường vụ Tỉnh ủy từ Đại hội Đảng bộ tỉnh lần thứ XV, nhiệm kỳ 2020–2025.[6] Năm 2021, ông được Ủy ban Mặt trận Tổ quốc Việt Nam tỉnh giới thiệu tham gia ứng cử đại biểu Quốc hội từ Quảng Ninh,[7] thuộc đơn vị bầu cử số 2 gồm thành phố Uông Bí, thị xã Đông Triều, Quảng Yên,[8] rồi trúng cử Đại biểu Quốc hội khóa XV với tỷ lệ 93,50%.[9][10] Ngày 21 tháng 7 năm 2021, ông được phê chuẩn làm Ủy viên Ủy ban Đối ngoại của Quốc hội và Trưởng Đoàn Đại biểu Quốc hội tỉnh Quảng Ninh.[11]